치료제 개발이라는 길고 긴 여정

차세대 면역학 연구에 숨겨진 과학에 대해 알아봅시다.

과학자 악셀 헤르난데스 주니어(Axel Hernandez Jr.)는 매사추세츠 주 우스터의 애브비 생물학 연구 센터에서 연구에 매진하고 있습니다. 

때로 긴 여정에서는 ‘고비’를 넘어도 또 다른 난관을 만날 수 있습니다. 이런 경우에는 누가 도움을 줄 수 있는지 잘 살펴봐야 합니다.

항체약물결합체(Antibody drug conjugates, ADC)은 이런 장거리 여행에 비유될 만합니다. 항체약물결합체는 필요한 세포에만 치료제를 전달하는 것을 목표로 긴 여정에 집중하고 있습니다. 종양학에서 항체약물결합체는 주변의 건강한 조직을 손상시키지 않으면서 암 세포를 파괴하는 항암제를 전달하는 것을 목표로 합니다. 현재 애브비 연구자들은 표적 면역학 치료제, 특히 스테로이드의 전달방식을 연구해 면역 매개 질환 환자들을 돕는데 이 항체약물결합체 기술을 활용하는 것을 고려하고 있습니다.

애브비의 면역학 부사장인 리사 올슨(Lisa Olson) 박사는 “면역학에서는 이러한 표적 세포를 사멸시키는 대신, 표적 세포의 상태를 바꾸고 진정시키려고 노력합니다.”며, “면역 세포 내부에 스테로이드를 전달하는 항체를 얻을 수 있을 것인가, 그리고 전달 후에도 스테로이드가 세포 내부에서 적절하게 작용할 수 있을 것인가하는 것은 정말 어려운 문제입니다."라고 합니다.

이러한 과제를 일괄적으로 해결하기 위해 약 10명의 애브비 과학자로 구성되었던 전담 팀의 과학자를 50명까지 증원하였습니다.

스테로이드의 장단점

면역 매개 질환은 신체의 면역 체계 내의 비정상적인 활동으로 인해 유발되며 유전적 요인과 환경이 중요한 역할을 할 수는 있지만 정작 그 발병 원인은 아무 것도 알려져 있지 않습니다. 면역 체계는 감기에서 중증 질환에 이르기까지 모든 질환으로부터 우리를 보호합니다. 그러나 일부 사람의 경우, 면역 체계가 과민 반응하거나 신체를 공격하여 다양한 면역 매개 질환이 발병하기도 합니다. 

스테로이드는 매우 효과적인 항염증제입니다. 하지만 스테로이드는 특정한 부위 만이 아니라 전신의 많은 세포에도 영향을 미칩니다. 면역 매개 질환 치료제로 1950년대에 도입된 스테로이드는 인체가 자연적으로 생성하는 호르몬의 효과를 모방한 약물로, 환자의 면역 체계를 억제하여 증상 조절에 도움을 줄 수 있습니다.

애브비의 글로벌 면역학 개발 부사장인 마렉 혼차레코(Marek Honczarenko) 박사는 스테로이드는 염증의 진행을 막는데 도움이 되지만 동시에 정상적이고 건강한 세포에 부정적인 영향을 줄 수도 있다고 말합니다.

혼차레코 박사는 "스테로이드는 신체 내부에서 마치 망치처럼 작용하여 여러 세포를 무력화시킵니다. 스테로이드는 인체의 다양한 유형의 세포에 존재하는 글루코코르티코이드수용체(glucocorticoid receptor)와 결합하기 때문에 면역 질환을 일으키는 병원성 세포와 신체의 정상 세포를 구별하지 못합니다." 라고 합니다.

항체약물결합체가 환자에게 투여되어 혈류를 통해 이동합니다

항체약물결합체는 세포를 발견해 세포표면의 특이적 표적에 결합하는데, 이런 결합과정을 거쳐 항체약물결합체가 세포에 들어갑니다. 

면역 관련 질환들의 경우, 휴지기였던 면역세포가 활성화됩니다. 

항체약물결합체가 활성화된 세포 내부에 약물을 방출합니다.  

항체약물결합체: 정차 없는 장거리 여행

애브비의 면역학 팀원들은 5년 동안 올바른 연결체-전달체 조합을 연구해 왔습니다

애브비의 면역학 신약 개발 선임 이사인 밥 스토펠(Bob Stoffel)은 “통상적으로 면역 세포는 상당히 조용한 상태로 전신을 순환하지만 일단 외부 항원과 마주치거나 면역 질환에서 조절 장애가 발생하면, 활성화되어 염증을 일으키는 체내 단백질인 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)와 같은 사이토카인(cytokines)을 분비합니다”라며, “우리는 면역 세포가 활성화되는 동안 TNF가 세포 표면에서 발현되고 TNF와 결합하는 항체가 내재화된다는 사실을 발견했습니다. 이러한 발견은 면역학 과학자들이 스테로이드 전달체를 전달하기 위해 활성화되었거나 염증이 있는 면역 세포를 표적화 하는 데 도움이 되었습니다."라고 말합니다.

연결체(linker)는 약물과 항체 사이에서 접착제 역할을 하며, 전달체가 표적 세포에 도달해야지만 해당 전달체를 방출시킵니다. 연결체는 혈류에 있는 동안 약물이 항체에 부착되어 있는 상태를 유지시키다가 면역 세포 내에서 약물을 방출해야 하기 때문에 개발에만 몇 년이 소요됩니다. 애브비의 면역학 팀은 5년 이상의 시간동안100개 이상의 연결체 조합과 200개의 스테로이드 전달체를 연구하고 전체 세 가지의 적절한 조합을 찾아냈습니다.

잠재적인 새로운 치료제가 실험실 단계를 넘어서면, 면역학 개발팀에서 이를 이어받아 환자를 대상으로 안전성 테스트와 효능 평가를 포함한 임상 연구를 감독합니다.

올슨 박사는 "혈액 내에서는 안정적이고, 전달체를 방출할 시점을 아는 분자를 구축하는 연결체 기술을 통해 모든 것을 얻는 마법의 소스” 라며, “이런 방식으로 광범위한 치료지수(therapeutic index)를 제공하는 연결체-전달체의 조합을 확인했습니다”라고 말합니다.

특정 조직에서 원치 않는 스테로이드의 작용은 혈액 생체지표(biomarkers)로 측정될 수 있습니다. 따라서 연구팀은 스테로이드 생체지표를 사용하여 올바른 연결체-전달체 조합을 찾을 수 있었습니다.

혼차레코 박사는 “이 연구는 많은 환자가 질병이 제대로 관리되고 있지 않기 때문에 면역 매개 질환을 앓고 있는 환자를 위해 중요합니다. 우리 연구진은 이러한 환자들의 더 나은 미래를 위해 새로운 치료 방법 연구에 몰두하고 있습니다”라고 말했습니다.

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